SÅ OSKYLDIGT BLÅ: om recessiva gener och aggressiva avelsprogram

Det har kommit några frågor om homozygoti och recessiva gener. Vad betyder orden?

Och vad menar Carol Beuchat, när hon pratar om ”aggressiva avelsprogram”?

En recessiv gen är en gen, som behöver en kompis för att hävda sig. Det måste finnas två likadana gener för att effekten skall orka visa sig. Tänk er en röst som är så svag, att den måste prata i kör med en annan röst för att göra sig hörd!

Sådana generna måste vara homozygota, likadana, för att slå igenom. Annars märker man dem inte.

Homyzygoti betyder ”likgenighet”, om man nu törs hitta på ett nytt och rätt oskönt ord. Ju mer homozygoti = likagener det finns i en individs arvsanlag, ju fler recessiva gener kommer att vara dubbla och börja prata högt.

För att tydliggöra – följ med på ett lite läbbigt tankeexperiment, som handlar både om genetiska sjukdomar och om aggressiva avelsprogram. Jag väljer att låta det handla om människor, dels för att jag kan den arten bättre, dels för att det kanske väcker mindre förtret än om hundraser hade namngivits. Först måste ni anta, att ni har absolut makt och kan göra vad ni vill med folk. Sedan måste ni tänka er, att det ni drömmer om, det ni verkligen vill åstadkomma här i livet, är att få fram blåögda människor. Det är två konstiga tankar, men häng på!

Alla blåögda människor har anlaget för blå ögon i dubbel upplaga. Den som bara har en gen för blåögdhet är brunögd och har ingen aning om att han bär på anlaget för en annan ögonfärg – det syns ju inte utanpå. Utanpå är den människan lika brunögd som alla andra i släkten.

I en liten by någonstans i världen upptäcker vi nu en ensam blåögd människa. Wow! En homozygot! Snygg! Andra i hans släkt måste också ha anlaget, även om det inte syns! Vi tar över  byn. Det första vi gör är att tvinga den stackars blåögda personen att gifta sig med sina syskon. Deras barn tvingar vi att göra likadant och desutom tvingar vi dem att skaffa barn med sin morfar, sin moster och för säkerhets skull sin farbror också. När det så  föds en kille med ovanligt klarblå ögon, inväntar vi otåligt att han skall bli tonåring, så att vi kan utse honom till pappa till varenda unge i byn ett antal år framöver. Tråkigt nog har han ett litet problem med sitt humör– han klipper till först och tänker sen – men det hör ju inte hit: vårt intresse är ögon.

Så killen med de två klarblåa haussar vi upp. Alla brunögda slänger vi ut. När dråp och misshandel har blivit störande vanliga i byn, slänger vi ut den argsinte killen och de värsta av hans slagskämpar till barn också och håller tyst om saken. Och så smäller vi upp taggtrådsstängsel runt byn, så att ingen kommer in.

Efter några generationer av detta rätt ruggiga projekt har vi garanterat skapat en by med blåögda personer. Den enda gen för ögonfärg som finns kvar är den, som ger blått; genvarianten som ger brunögdhet är borta ur arvsmassan. Människorna i byn är homozygota, likagenade, för blå ögon. Genen för blåögdhet har blivit genetiskt fixerad eller ”låst” i byns befolkning. De kan inte längre få någon annan ögonfärg än blått. Nu kan vi promenera omkring i vårt lilla kungarike och gnugga händerna medan vi beskådar vårt verk, för det var ju detta vi ville åstadkomma. Framgång!

Sorgligt nog det är inte det enda vi har åstadkommit. Det finns  en annan sida av projektet också, men den sidan tar tid på sig för att bli synlig.

Varenda gång en nära släktskapsparning genomförs, ökar också antalet likadana gener hos avkomman på alla andra ställen förutom ögonfärgsgenen. Första helsyskongiftet ger en inavelskoefficient på 25% : 25% av alla gener är nu likadana hos avkomman. Nu tvingar vi ju fram ännu ett syskongifte i nästa generation, så då ökar andelen likadana – homozygota – gener brant en gång till. På varje kromosom hos varje individ i den nya generationen finns nu inte bara enstaka homozygota genpar här och var, utan hela avsnitt med homozygota gener som är identiska* med de andra nära släktingarnas gener. Sedan ordnar vi vårt barnbarns/morfarsgifte och inväntar alla barnen till den ilskne blåögde killen och är uppe i skyhöga värden för andelen likagener, för homozygoti. Avsnitten med identiska gener har blivit ett snäpp längre. Vi kör så en generation eller två till. Mer än hälften av alla gener i släktskapsgruppen har vid det här laget blivit identiska och vi börjar få bekymmer!

För i den här lilla byn, som överallt annars i världen, gömmer sig i varje individ några recessiva gener, som inte gjorde väsen av sig i enkel upplaga. Men det gör de, som sagt, i dubbelupplaga. Och när i genomsnitt hälften av alla gener i en individs genuppsättning är homozygota, så är ju i genomsnitt hälften av de ovanliga muterade generna också det – inte sant? Så nu börjar de kunna tala högt, de där dubblerade generna. Vi får genetiska sjukdomar i vår befolkning. Självklart.

Men vilka sjukdomar blir det?

Det beror på var i världen vår by ligger. Det beror på vilka recessiva gener som är någorlunda vanliga där. Och så beror det på slumpen.

Om vår by ligger i medelhavsländerna skulle första sjukdomen som visar sig kanske vara thalassemi, en felvariant av hemoglobin som leder till blodbrist av olika svårighetsgrad beroende på om en eller flera av de ansvariga fyra generna är homozygota muterade. Det anlaget i enkel form gav ett litet skydd mot malaria – därför levde genen vidare i den befolkningen. Är det bara en av de fyra inblandade generna som nu föreligger i muterad dubbelversion, så är effekten lindrig blodbrist. Är alla fyra generna homyzygota i muterad version, så dör barnen strax före eller efter födseln. Vi blir inte särskilt oroade, när en och annan byinvånare verkar lite trött och blek, så vi gör ingenting.  Några generationer längre fram dör de nyfödda. Då blir vi förstås oroade, men då har vi ju redan låtit alla fyra generna för thalassemi bli homozygota, så då är det inte lätt att ändra tillbaka. Så vi håller tyst.

I de delar av Europa där det finns en judisk befolkning, eller bland deras avkomlingar i USA och andra världsdelar, skulle vi inte få thalassemi. Där skulle konskevensen av vårt avelsprogram bli en ökning av en dödlig demensliknande sjukdom hos barn. Den antas i enkel upplaga ha givit ett litet skydd mot tuberkulos i tättbefolkade ghetton en gång i tiden och därför fanns den i befolkningen. Nu är tuberkulosen borta, men genen finns kvar. Vi avlar fram den i dubbelupplaga i vår blåögda by i Östeuropa och barn börjar dö. Vi vet inte vad vi ska göra åt saken. Vi förstår inte vad som händer. Så vi håller tyst.

I andra byar i Europa skulle vi varken få thalassemi eller demenssjukdom. Resultatet av vårt program blir däremot mera cystisk fibros. Det är samma sak där: i enkel upplaga gav den genen ett litet skydd mot tyfus.
Någon annanstans skulle vi få se en viss form av leukemi öka dramatiskt och i en tredje by någonstans i världen skulle en viss form av epilepsi bli den vanligaste av alla sjukdomar. De generna har aldrig skyddat mot någonting, sorg och bedrövelse är allt de har åstadkommit; mutationerna råkar av en slump bara finnas i bakgrunden just där. Programmet med upprepat släktskapsgifte har gjort att de finns oftare nu och ställer sig i rampljuset och pratar högt. Det gör inte vi. 
Vi håller tyst.

I den här soppan skulle en by någonstans klara sig rätt så bra – just den byns befolkning hade av en  slump inte så många verkligt farliga recessiva gener att bjuda på - medan en annan by skulle åka dit på ett, eller rentav två,  dödliga  anlag. Vi skulle få stå och se på, medan de spred sig. Vi skulle kanske inte känna oss så framgångsrika, när vi sent omsider fattade, att det var vårt fint uttänkta avelsprogram, som var farligt  – men att det var slumpen, inte vi, som avgjorde hur farligt det skulle bli och för vem.

Var den blåögda byn än ligger, händer samma sak: allteftersom tiden går, ökar alla byinvånares inbördes släktskap. Varje gång någon gifter sig, är äktenskapspartnern en släkting, för alla är släkt – det ordnade ju vi. Så i varje ny generation är man lite mera släkt medvarandra än i generationen före och medan sjukdomarna drar till sig uppmärksamhet, skulle mindre dramatiska förändringar komma gradvis och inte noteras lika mycket. Färre graviditeter, lägre födelsevikt, en livslängd som faller med ett halvår i taget för varje ny generation... Vi skulle knappast lägga märke till sådant, om vi inte hade någon som stack fram bra statistik framför näsan på oss och tvingade oss att läsa den. Vi skulle mera troligt ha fullt upp med inbördes gräl om varför alla plötsligt blev så sjuka.

Men till sist blir det för mycket. Omvärlden börjar viska om alla sjuka i byn. Det kommer en tidningsartikel och så en till. Snart vill ett TV-team komma och filma alla stackars sjuka  trippelkusiner och dubbelsyskon. TV-programmet skulle fråga  om det inte är något väldigt fel i dessa byar; tittarna skulle börja säga , att det måste bero på ögonfärgen. Man kan inte ha blå ögon och vara frisk! Sent omsider inför vi då  en regel, som förbjuder de allra närmaste släktgiftena. Inavelsgraden räknat på tre generationer skulle minska och rentav se betryggande ut. Det betyder inte, att graden av inbördes släktskap minskar. Det betyder, att ökningen av inbördes släktskap bromsas upp.

Det ser förstås bra ut i statistiken med en uppgiven inavelsgrad på 0,2% jämfört med 5,2% ett antal år tidigare. Men om den kommer ovanpå en verklig inbördes släktskap på 25%, eller 35%, så är det inte riktigt lika bra. Problemet som vi har skapat  finns kvar.
 Och det är lika stort som förut.

Ja, jag spetsar till resonemanget för att vara tydlig. Men ungefär så här har det gått till, när många moderna hundraser skapades. Att alla bär på tysta, gömda gener visste man inte då. Vilka rassjukdomarna blir beror på vilka dolda, recessiva mutationer de blivande förfäderna till varje ras råkade bära på, när avelsprogrammen startade. Men det var våra avelsprogram, inte generna, som skapade problemet. Det var vi som gav de tysta generna en röst genom att dubbla dem. Vi skapade homozygoti genom intensiv släktskapsavel. Det är den, som är det aggressiva.

Nu kan man invända, att om man vill bilda en ras, så är det så man måste göra.  Det stämmer så där. Alternativet – att ett steg i taget plocka fram obesläktade hundar vars yttre eller inre egenskaper man vill ha och avla på dem, sortera bort de som inte blev som man önskade och leta vidare – går lika bra och är  mycket säkrare, men det tar några hundra år. (Förmodligen var det så de gamla lantraserna blev till.)

Vill man skapa en ras inom överskådlig tid, eller rentav i en handvändning, använder man ett litet urval och släktskapsavlar. Det är  OK att börja så, om man förstår när man måste sluta. Så snart man har fått fram den grad av homozygoti som befäster den önskade egenskapen, så slutar man med sin släktskapsavel. Då går man över till att leta upp de mest obesläktade hundar man kan hitta med samma färg, samma hårlag, samma jaktbeteende eller vad det nu kan vara man vill ha – och så mönstrar man in dem. Tills man har en population stor nog att fortsätta avla på utan extrem släktskapsavel. Dessutom ägnar man sig åt att redovisa sin uppfödning!

Då kommer man att ha sin homozygoti, sina likagener, där man vill ha dem, inte rakt igenom hela genuppsättningen i alla individer. Dessutom kommer man att ha andra pålitliga uppfödare att dela jobbet med.

Det är inget fel med blåa ögon. De är faktiskt det enda oskyldiga i den här skrönan. Men det har varit mycket fel med de metoder som har använts för att få fram hundavelns motsvarigheter till eftertraktad blåögdhet. Man har inte förstått, när man måste sluta. För några raser verkar det vara hög tid att tänka till. Vad gör vi för att reda upp det här? Vad är ens möjligt att göra?

Bodil Carlsson

*Avsnitt eller längder av identiska, homozygota, gener – runs of homozygozity, förkortat ROH, i texter om jämförande genetiska studier. Många och långa ROH är inte ett gott tecken.