måndag 15 oktober 2018

ETT TACK TILL ALLA

Till alla som läst serien om genetisk variation, genetiska sjukdomar och inavelsgrader i renrasaveln – stort tack!
Inläggen har haft flest läsare av allt som Collievänner har skrivit. Strax över 26 000 besök har hittat de här blogginläggen från midsommar och framåt. Tack för att ni har orkat! Ibland har det varit roligt och inspirerande att skriva, inte minst för att jag har lärt mig så mycket som jag inte visste: andra gånger har det känts mörkt. Renrasavelns historia och metoder är inte vad jag trodde att de var, utan värre, och slutresultatet som börjar visa sig nu lovar inte gott för våra hundar. Jag skriver om det här, inte för att jag tycker att det är lätt eller har stora kunskaper i modern genetik, utan av en helt annan anledning: ingen annan verkar göra det. Och någon måste göra det.
Det är dags att vi tänker till. De inavelsgrader vi har varit vana vid att titta på är inte de verkliga inavelsnivåerna och de verkliga inavelsnivåerna är ohållbara. De innebär inte att vi kan välja  mellan pest i form av av påtagliga, iakttagbara genetiska sjukdomar på ena sidan och kolera, i form av smygande förluster av vitalitet och livsduglighet, på den andra. De innebär, att vi troligast kommer att få se både och. De genetiska sjukdomarna är redan iakttagbara; det andra kommer. Kanske inte idag, men någon gång snart. Eller så är det redan här, men vi märker det inte. I vår värld idag, där hundar oftare önskas vara bekvämt sällskap och snygga utsidor än  kompetenta samarbetspartners, är det inte säkert att förluster i spänst och förstånd är det första vi skulle upptäcka.


Ett särskilt stort tack går förstås till alla de genetiker och andra, som svarade på frågor från en okänd hundnörd om sin egen och andras forskning och berättade om vad de arbetar med. Utan er hade det här aldrig blivit skrivet.

Tack alltså,  Dr. Bruce Cattanach, mångårig genetiker vid RMC och känd boxeruppfödare, för en intressant diskussion om ARVC hos boxer; professor Gonzalo Alvarez, genetiker vid Madrids universitet och mannen bakom artikeln om habsburgarnas släktskapsgiften för bl a tipset om programmet FSpeed och annan information; Dr Niels Pederson vid UC Davis för påpekanden om doberman; Dr Adam Boyko, Cornell University, för svar på frågor och tillståndet att redovisa ännu opublicerad forskning; Dr. Carol Beuchat för lättlästa ( och skrämmande) tabeller över inavelskoefficienter; professor Tosso Leeb, universitetet i Bern, för hjälp med artikeln om LAD hos bullterrier; Dr. Kim Summers, Edinburghs universitet; professor Agnes Wold, Göteborgs universitet, för tålmodig hjälp med artiklarna om immunförsvarets gener och föreslagen läsning om andra djurarter med begränsad immungenuppsättning – vem visste att det var så med den skandinaviska älgstammen? Tack, professor Erling Strandberg, institutionen för husdjursgenetik vid SLU för rakt och tydligt svar på den viktigaste sista frågan!
Tack också Åsa Vilson, ordförande i rasklubben för det som rasfolket i Sverige är stolta över att kalla skandinavisk engelsk setter, för ärliga svar på frågor och värdefull information om en ras som hålls i fungerande skick oavsett utvecklingen i hemlandet.

Och sist men inte minst – ett tack till någon, som inte längre är med oss, men vars kunskap och integritet fortfarande är ett föredöme. Per-Erik Sundgren, du kan inte veta hur saknad du är.

Bodil Carlsson






torsdag 11 oktober 2018

DET SISTA SVARET

Erling Strandberg är sedan 2003 professor vid Institutionen för husdjursgenetik (HGEN) och tillämpad genetik vid SLU. Han är adjungerad till Kommittén för hundars mentalitet. Han har t ex för SKK:s räkning utvärderat arvbarheten i de egenskaper som mäts i BPH och är en person, som SKK ofta rådfrågar.

Det gjorde jag också. Jag skickade honom Beuchats staplar och Dregers studie och ställde samma fråga som till Adam Boyko och den professor som vill vara anonym: kan dessa inavelssiffror för renrasiga hundar verkligen stämma?
Det dröjde en vecka. Sedan kom svaret. Det publiceras här med hans medgivande.




Jag har läst artikeln och försökt förstå hur de har gjort. Jag tror nog tyvärr att deras resultat är riktiga. Det är klart att det finns alltid ett mått av slump när man väljer ut hundar för en studie men de har ju försökt att välja obesläktade hundar (ej nära besläktade, för alla är ju släkt på nåt sätt) baserat på stamtavlan och man har (för SNP) ställt krav att regionerna ska vara homozygota för alla 10 hundar man studerat per ras.

Att homozygotigraden är högre med SNP och WGS, dvs på dna-nivå, än för stamtavlebaserade F är ju förväntat. Stamtavlan säger bara vad vi kan förvänta oss för homozygotigradsökning baserat på de anor som vi har i stamtavlan, inte faktiskt homozygoti på dna-nivå /.../. Att homozygotigraden är hög inom många hundraser är ingen överraskning, i själva verket har mycket av hundgenomikforskningen baserats på just detta, och man har därför mycket lättare att hitta gener som påverkar olika egenskaper, än i en utavlad population (som t ex människa). Men ändå, jag håller med dig om din reaktion, att se det svart på vitt är smått chockande.



När jag hade fått det svaret, och när jag slutat känna mig uppskakad, ställde jag den sista frågan till mig själv:


                                            VAD GÖR VI NU?

De skyhöga inavelssiffrorna, som tre genetiker var för sig bedömt som trovärdiga, säger att hundaveln - först för att få fram en enhetlig exteriör, och sedan för att få fram en vinnande exteriör, och nu av gammal vana, en så långvarig vana att vi tappat insikten om vad vi gör och inte längre vet vilka inavelsgrader vi har framför näsan – håller på att köra slut på sina raser.
Om collie har en genomsnittlig inavelsnivå på över 50%, så skall vi colliemänniskor bara vara otroligt tacksamma över att det som rasen fått med i genlotteriet inte är värre än en sextio- till sjuttioprocentig CEA-frekvens, en enda immungenvariant där det borde finnas variation och ännu en mycket vanlig mutation, som ger nedsatt förmåga att tåla vissa läkemedel: till och med tillsammans är de överlevbara för den enskilda hunden och för ägaren. Vi hade kunnat råka så mycket värre ut; det gjorde andra raser. Men det stoppar självklart inte där. Med en fortsatt sluten stambok måste inavelsgraden fortsätta uppåt och även om man bortser från de lätt igenkännbara skadorna, som CEA, kommer förr eller senare de inte lika lätt igenkännbara att smyga sig på, om de inte redan har gjort det. Mera pyometra, mera EPI - min gissning. Mindre fruktsamhet, mindre vitalitet, mindre intelligens och arbetsförmåga. Minskad livslängd. Ingen gissning - det är vad som brukar hända i en inavelsdepression.



Om nyhetsrubrikerna i morgon skulle säga att SKK har slagit upp ett akutkontor på Sergels torg och att uppfödare av många raser köar framför det med sina utkorsningsansökningar i darrande nävar, blir jag inte förvånad. Men glad blir jag inte heller. Vanligt sunt förnuft säger att utkorsningsavel kräver långsiktig planering, samarbete och kunskap i mängder . De sakerna har inte precis varit renrasavelns bästa grenar hittills, så varför skulle det bli annorlunda nu?
Kanske för att allt fler människor – vanliga hundintresserade människor, tänkbara valpköpare – upptäcker de här siffrorna. Information sprider sig.  Det som fanns i genetiska specialrapporter för några år sedan kan komma SVT Rapport om en vecka. Om nästan hälften av brittiska veterinärer avråder från att köpa renrasigt – tror ni att ingen av deras kunder frågar varför?
Kanske för att de nationella kennelklubbarna ser oplanerad blandrasavel öka och bestämmer sig för att planerad utkorsning är det bättre alternativet. Om det går bra att sälja hippsomhappkorsningar till människor, som har hört om ”sönderavlade renraser”, så borde det väl gå minst lika bra att sälja stamtavleförsedda, registrerade, noggrant planerade utkorsningvalpar efter hälsoundersökta föräldrar med HD-resultat och MH/BPH i offentliga register?
Per-Erik Sundgren, som på 80-talet förutspådde växande bekymmer orsakade av stigande inavelsgrader, lär ha sagt att hunduppfödare kommer att inse att de har ett problem först när tikarna går tomma och valparna inte överlever, för då förlorar de inkomster. Jag har lite högre tankar om uppfödare än så. Jag tror inte, att vi kommer att få en situation där renrasigt är vad de minst kunniga uppfödarna säljer till de äldsta och minst pålästa valpköparna, medan vanligt folk föredrar blandras och de yngre med extra pengar väljer designerraser, även om vi kan se tendenser åt det hållet. Jag tror att uppfödare, som vill se en framtid för sin ras, kommer att börja utkorsa alldeles utan att fråga vad rasklubbarnas ledande grupper tycker om saken.

Vill man inte ha den utvecklingen, så är det bara för kennelklubbarna att ta upp handsken som biologin har kastat åt dem. Och det är dags att göra det nu, för sådana handskar ligger inte stilla på backen och väntar.

Bodil Carlsson






tisdag 9 oktober 2018

FÖRFATTARENS ANMÄRKNING

Man kan ha en del att säga om det exemplar av Svenska Collieklubbens tidning Colliebladet, som ramlade ner i brevlådan idag.
Jag har bara en sak att säga och den säger jag för att jag är tvungen.
I en intervju, publicerad på s 14 – 15, säger den amerikanska genetikern Dr. Leigh Anne Clark följande:
Det har i tidigare studier uppgivits att man hittat vissa sällsynta genuppsättningar hos collie, men det har visat sig när jag kontaktat dessa genetiker att de hundar som undersökts inte med säkerhet är collie/.../”
De raderna är utmärkta med en asterisk och fotnoten:
Dessa studier har åberopats i den svenska debatten för att ifrågasätta Leigh Annes uppfattning om den bristande genetiska variationen, bl a i vissa blogginlägg, förf anm.”
Författaren är Kerstin Widmark, collieuppfödare och om jag inte missminner mig även ordförande i SKK:s Disciplinnämnd.


Finns det många bloggar som under året har gått igenom forskningsrapporter och skrivit om genetisk variation hos collie?
Såvitt jag vet finns det bara en. Det är den ni läser just nu.
Och då är det så, att ingenstans och ingen gång har den här bloggen åberopat några studier om ovanliga genuppsättningar hos collie. Jag erkänner villigt, att jag fullständigt har missat att det fanns några sådana studier. Om jag hade hittat dem och funnit dem trovärdiga, så hade jag blivit mycket glad.

Det jag har skrivit handlar om en studie, som visar att det finns flera hundraser än collie med en enda genvariant just i immunförsvarets gener.
Det jag har ifrågasatt är inte genetisk variationsbrist hos collien: den bristen demonstreras lika tydligt genom vanligheten av CEA och MDR1-mutationen som av den enda genvarianten i immunförsvarets gener. Om någon kan ha missat min uppfattning i den frågan blir jag förvånad.
Det jag ifrågasatte var påståenden som framfördes bl a på rasklubbens årsmöte om att denna enda immungenvariant innebär en överhängande risk för massdöd i infektioner. Hade den risken existerat, så hade både collien och andra hundraser i samma situation varit utdöda idag. Såvitt jag vet har detta inte inträffat.

Det enda jag vet om ”ovanliga genuppsättningar hos collie” är att det har hittats 2 (två) hanar på en amerikansk kennel och 1 (en) hane på en tysk kennel som hade något annat än just den annars dominerande immungenvarianten. Den som fann dem och som berättade det för mig i ett personligt mail i somras var en amerikansk genetiker, som råkar heta Leigh Anne Clarke. Tre hanar av många testade ändrar inte bilden av bristande genetisk variation och därför refererade jag inte mailet.

Så varför påstå något som kommer att tolkas som att jag skrivit saker som jag inte tycker och aldrig har framfört?
Bra fråga.
Jag har bett författaren, som enligt Colliebladets redaktion f n befinner sig utomlands, att kontakta mig för ett förtydligande så snart det går. Jag har även bett redaktionen om ett tillrättaläggande i tidningens nästa nummer och kommer att kontakta Dr. Clark.
Varför?
Inom vår ras finns genetiska problem, som vi noga behöver tänka över. Att diskutera åsikter som ingen har är inte ett bra första steg på den vägen. Det blir enklare och bättre, om man håller sig till sanningen. Och dessutom: varken inför Dr. Clark eller någon annan vill jag bli utmålad som en person med åsikter som jag inte har.

Bodil Carlsson

måndag 8 oktober 2018

EFTERSLÄNTRARE: TVÅ GENETIKER OCH EN LÅDA MED MORRHÅR

När man får nyheter som man absolut inte vill ha – vad gör man?
För det första gör man som sagt en rimlighetsbedömning. Utifrån det vi redan vet, kan de här nya uppgifterna stämma? Finns en möjlighet att det verkligen kan vara så som uppgifterna säger?
Eller kan de avfärdas, för att de faller på sin egen orimlighet?
Om man kommer fram till att de kan vara rimliga, tar man nästa steg.

Nästa steg är att fråga dem som vet mera. Jag vill minnas att det var Bertrand Russell som sa något i stil med att när vetenskapen är oense om något, är det oklokt av lekmän att ha någon åsikt överhuvudtaget. När vetenskapen är enig om något, är det väldigt oförståndigt av lekmän att hävda motsatsen.
Så är genetikerna ense eller oense om trovärdigheten i inavelsgraderna i diagrammet i DNA kan inte ljuga från den 30 september?

Först gick frågan till en professor i genetik som publicerat en av de studier som refereras i Collievänners serie. Frågan var densamma – är de här siffrorna trovärdiga? - och svaret var detta – med ett tillägg: ”I think these figures are plausible. It is well known that inbreeding levels that are derived from incomplete pedigree data (e g from 3,4 or 5 generations) underestimate the real level of inbreeding.”  "Jag anser att dessa siffror är trovärdiga. Det är välkänt att inavelsnivåer hämtade från ofullständiga stamtavlor ( t ex 3, 4 eller 5 generationer) underskattar den verkliga inavelsnivån."
Tillägget? Jo, professorn vill inte bli citerad, så jag utelämnar hens namn. Här får ni alltså tro mig på mitt ord. Men det behöver ni inte med nästa genetiker.



Frågan gick vidare till Adam Boyko, biträdande professor vid Cornell University, Dpt of Biomedical Sciences, och grundaren av gentestföretaget Embark. Han har inga invändningar mot att citeras. Det här är hans svar:
Most common breeds have COIs below 0.4, but certainly some breeds have COIs above that (and some individuals even in common breeds might). ” ”De flesta vanliga raser har inavelsgrader under 40%, men visst har en del raser inavelsgrader högre än så (och kanske några individer även i vanliga raser också).”

Även Adam Boyko gjorde ett tillägg. I sitt svar bifogade han resultatet av en studie, som han och en medarbetare nyligen gjort på ett antal hundar av några vanliga raser. Studien är under granskning inför publicering, men med Boykos tillåtelse refererar jag innehållet här. Det Boyko och hans kollega gjorde var att beräkna inavelsgraden, F (eller COI), utifrån RoH – run of homozygozity, de sträckor av DNA som är homozygota eller enhetliga, identiska. Som Boyko påpekar, är andelen sådana likadana sträckor i hundars DNAett mycket bra mått på graden av inbördes nära släktskap. Ju flera och ju längre RoH, ju högre COI. Termen FRoH är alltså = COI beräknat på RoH. Eller med andra ord inavelskoefficienten beräknad på längden genetiskt identiska sträckor av DNA som andel av hela DNA-materialet.

  


Box-and-whiskers-diagram från Boykos studie. Varje "låda" visar 50% av mätresultaten, d v s var de flesta ligger samlade; "morrhåren" spridningen från de lägsta till de högsta mätvärdena. Små pluppar är s k outliers, d v s enstaka värden som ligger långt ifrån de andra. Publiceras med Dr. Boykos tillstånd.

Det Beuchat gjorde sina staplar på var baserat på SNP och helgenomsmätning. Tre metodmässigt olika sätt att bedöma likformighet hos hundrasers DNA.
Blir resultaten olika?

Om vi tittar på samma raser i Beuchats staplar och i Boykos resultat, så hittar vi detta:

För doberman enligt Beuchat en genomsnittlig COI på runt 43%. Boykos metod hittar en inavelsgrad beräknad på RoH hos doberman med medianvärde i X-kromosomen på cirka 45%, i autosomalt DNA ännu högre.

Beuchats diagram får en genomsnittlig COI för engelsk bulldog på runt 40%. Boykos metod får som medianvärde 36% på X-kromosomen och 40% på autosomalt DNA.

Beuchats diagram får en genomsnittlig inavelsgrad hos golden till 26%. Boykos hittar som medianvärde 24% på X-kromosomen och 22% autosomalt.

Beuchats diagram visar genomsnittlig COI på cirka 20% hos border collie. Boykos metod visar som medianvärde 24% på X-kromosom och 22% på autosomalt DNA.

Beuchats diagram visar en genomsnittlig COI på cirka 20% hos pudel. Boykos hittar medianvärdet 25% RoH hos X-kromosomer, 22% hos autosomalt DNA.

Beuchats diagram visar för labrador en genomsnittlig inavelsgrad på 20%. Boykos finner en median på 22% RoH hos X-DNA och 20% hos autosomalt DNA.

Beuchats diagram visar en genomsnittlig COI på cirka 25% hos beagle. Boykos metod visar medianvärde på 20% RoH i X-kromosomen, 18% i autosomalt DNA.

Boykos metod är en annan än de metoder som Dreger och medarbetare använde och som Beuchat gjorde sina staplar på och det är förstås inte samma hundar inblandade. Men trots det är resultaten påfallande lika. Finns anledning att tro att de skulle vara annorlunda, om Boyko hade tittat på alla andra raser som finns i Beuchats diagram?

Jag önskar att jag kunde tro det. Men det kan jag inte. Tills vidare måste jag tänka mig, att de verkliga inavelsgraderna hos våra raser är mycket, mycket högre än de vi har varit vana vid att föreställa oss.


Bodil Carlsson








tisdag 2 oktober 2018

MAKTEN OCH HÄRLIGHETEN?

Kennel Club’s big-spending top dogs called to heel

Three officials face a no-confidence vote for creating a ‘culture of fear’
Jonathan Leake
September 30 2018, 12:01am, The Sunday Times
www.thetimes.co.uk/article/kennel-club-s-big-spending-top-dogs-called-to-heel-nf6brgdsp
The Kennel Club’s Simon Luxmore — an expert on the Siberian husky — and wife Pauline in the £2,500 dress she bought for the ‘Pawscars’
The Kennel Club’s Simon Luxmore — an expert on the Siberian husky — and wife Pauline in the £2,500 dress she bought for the ‘Pawscars’

The Kennel Club is facing the biggest dogfight in its history — but only humans are involved.

Det händer att jag undrar varifrån hundvärldens traditioner kommer. Hur har man fått för sig att det går för sig att skrämma folk med ”dryga repressalier” för att de lägger ut offentliga uppgifter om aveslresultat på fb? Varifrån kommer den där känslan av att förfoganderätten över tikars fortplantningsorgan placerar mig i en elit?
Det är ett storbråk under uppsegling i den engelska kennelklubben. Det engelska kungahusets egen advokatbyrå kallas in för att bidra med eldgivningen! Oj!
Varför?



250 av engelska KC:s 1497 medlemmar har  skrivit ett brev där de uttrycker att de saknar förtroende för KC:s ledning. Ni läser rätt: den engelska kennelklubben, sjösatt som en gentlemen´s club 1873 har mindre än 1 500 medlemmar av en befolkning på 66 miljoner – varav runt 10 miljoner uppges vara ”dog lovers”. Så om den engelska kennelklubben inte bygger sin attraktionskraft på medlemsuppslutningen, vad bygger den då på?
P, P&P: pengar, position och prestige. Åsså tystnad.


At the heart of the dispute lies a battle for the future of an organisation that was set up to run dog shows and oversee stud books but has morphed into a highly successful business. The club has a turnover of £21m a year, 240 staff and a lucrative monopoly over the registration of pedigree dogs and events such as Crufts. The club has responded by unleashing its lawyers. Our Dogs, a newspaper for dog lovers, whose pages are usually filled with dog show results and pictures, last week reported that club executives had called in Farrer & Co, solicitors to the Queen, to fight the challenge.
 (The Times, se länk ovan)


Five years ago, its board of directors transformed it from a club into a private company. It then sold the building it had occupied for 50 years, in Mayfair, central London, to developers in exchange for a new office block nearby and £12m cash. Some was used to buy a £3.4m Northumberland grouse moor to hold field trials for gun dogs and bloodhounds. Last year came plans to build a £2.4m “customer relations” computer system to target the UK’s 10m dog lovers.


Där har ni pengarna. Här kommer tystnaden. Ur nästa artikel i The Times, inte direkt UK:s minst kända eller lästa tidning och inte heller den med sämst rykte:

Mr Luxmoore is also said to have had an angry outburst at a journalist trying to live stream his speech at the Welsh dinner. A source said: “He forbade him to do so in a very aggressive manner in front of high-profile foreign officials at the event.”
Mr Luxmoore is also accused of telling the journalist not to attend the show on any other days or there “would be consequences”.
The club has also sent a letter to its 1,497 members, saying that the organisation’s rules forbid talking to the media, on pain of expulsion.



Det här har, som ni själva kan se, lika mycket att göra med hundar som spektaklet i Svenska Akademien har att göra med böcker.

                                          

                                                                   *   *   *




Det finns svenska uppfödare som längtansfullt sneglar mot den engelska traditionen och ser den som ett föredöme. Mindre, tror jag, för att den engelska traditionen har producerat så avundsvärt fina hundar än för att den har producerat en så avundsvärt fin ställning för uppfödarna och domarna i toppskiktet.
I det sammanhanget är det värt att påminna om en sak. Det finns gott om hundfolk världen över, inte minst i UK, som ser den skandinaviska traditionen och de skandinaviska kennelklubbarna som föredömet. Öppenhet, offentliga uppgifter  och yttrandefrihet smakar inte illa i England heller.



Bodil Carlsson

onsdag 26 september 2018

DNA KAN INTE LJUGA - del 2)



Det finns uppfödare som ständigt upprepar, att man inte bara kan avla på  siffror, som om  någon har gjort det, eller förespråkar att det skulle göras. Siffror representerar en verklighet. Ofta en verklighet, som ingen av oss kan se med blotta ögat eller har framför egen näsa. Det kanske är svårsmält, men så är det. Det är det man har statistik till.

Följ diagrammet i tabellen från vänster till höger för varje ras! Första siffran är den effektiva populationen - hoppa tills vidare över den, för det räcker att bli uppskrämd över en sak i taget, även om den siffran och de andra hänger ihop. Titta  på hur siffrorna sjunker från helstamtavleanalys över tiogenerationsanalys ner till femgenerationsanalys. En genomsnittlig inavelsgrad för basenji på bara 5,9% på fem generationer - det låter väl inte så farligt? 
På tio generationer är den dubbelt så stor: 11,8%.  Räknat över alla generationer dubbelt så stor igen: 22,1%. Det är ändå mellanmjölkssiffror siffror jämfört med SNP på 53,6% homozygoti från 10 hundar och helgenomsekvensen på 57,1% homozygoti hos en hund.

Table 2.

Average inbreeding, F, calculated from pedigree data for the entire breed pedigree, ten generations or five generations, and from SNP chip and whole genome sequence (WGS) heterozygosity
An external file that holds a picture, illustration, etc.Object name is dmm-9-027037-i2.jpg



F-value calculations from both SNP genotypes and WGS data are higher than the pedigree analysis across all but the youngest breed (Nova Scotia Duck Tolling Retriever), with the SNP analysis showing a range of 0.179 (Papillon) to 0.536 (Basenji), and WGS F-values ranging from 0.118 (Portuguese Water Dog) to 0.571 (Basenji) (Table 2). Comparing F-values from subsets of the pedigrees, we observed the largest inbreeding coefficients when using the entire reference pedigree and the smallest inbreeding coefficients when examining only the most recent five generations in all breeds.

(Från studien av Dreger et al, se föregående inlägg)

Pekar allametoderna åt samma håll? Ja, men DNA-metoderna pekar med hela handen.  När alla tre metoderna visar på samma sak, ger de tillsammans en högre grad av tillförlitlighet än varje metod för sig. Genomgående ligger SNP-beräkningarna av inavelsgrad högre än stamtavleberäkningarna, medan helgenomavläsningen jämförd med SNP ligger på någorlunda samma nivå . Slutsatsen blir än en gång att stamtavlor över ett fåtal generationer ger falskt låga resultat. Den insikt de ger räcker inte, tvärtom – de ger den seriösa uppfödaren en  känsla av obefogad trygghet. 
Ju fler generationer den stamtavlebaserade inavelsgraden baseras på, ju högre inavelsgrad får man; men även om man räknar på alla generationer ger enbart stamtavlor en klart lägre inavelsgrad än de två DNA-baserade metoderna. DNA ljuger inte. Renrasaveln har producerat skrämmande höga inavelsnivåer och de som ägnar sig åt den vet inte om det.



Det här blev en lång förklaring. Orsaken är att Carol Beuchats grafiska sammanställning av resultaten gjorde mig chockad. Någonstans hoppas jag fortfarande, att det inte stämmer. För så här ser hennes staplar över inavelsgraden hos våra hundar ut.
Det gröna strecket är inavelsgrad på 6,25, motsvarande en kusinparning. Det gula är 12,5%,  motsvarande en halvsyskonparning. Och det röda är 25%, motsvarande en far/dotterparning eller en helsyskonparning. De allra flesta  raserna ligger högre än så.
Ni ser själva nivåerna.

Stapeldiagrammet från Carol Beuchats Inbreeding in pedigree dogs determined from DNA

Man kan givetvis invända, att det är ett litet antal hundar för varje ras, men då får försöka hitta en förklaring till att över 800 hundar på 80 raser ser resultaten likartade ut. Man kan också  invända, att det enbart är amerikanska hundar som ingår. Särskilt kan detta vara värt att komma ihåg, när det gäller lundehundens överlägsna topplacering: om man importerar ett litet antal hundar från en ras med redan extremt hög inavelsgrad och sedan i det nya landet avlar på det lilla man har, kommer inavelsgraden självklart att stiga ännu mera. Därmed  kan det finnas skäl att tro, att den nu är högre i USA än i hemlandet. Men även bortsett från lundehunden finns resultat från andra forskare som tittat på andra raser och som presenterar liknande inavelsnivåer inom renrasaveln. Så då får man försöka hitta något bra skäl till att avelstraditionen i USA skulle vara radikalt annorlunda än den europeiska.

Man kan också titta på resultaten från andra hållet och göra en rimlighetsbedömning. Då frågar man sig: utfrån det vi vet om lundehundens rashistorik och sjukdomsfrekvens, är det vettigt att tänka sig att verklig COI ligger högst av de granskade raserna? Från det vi vet om bullterrierns korta förväntade livslängd, är det rimligt att anta att förklaringen ligger gömd någonstans i den skyhöga inavelsnivån? Från det vi vet om krigens brutala flaskhalseffekter för doberman och den internationella utbredningen av anlaget för en dödlig hjärtsjukdom, är det troligt att verklig inavelsgrad ligger över 40%? Från det vi vet om colliens långa tid med sluten stambok och den intensiva inavel som har bedrivits, är det rimligt att tänka sig att en genomsnittlig inavelsgrad på cirka 50% faktiskt  finns och förklarar varför vi inte kan avla oss bort från CEA och colobom?
Tyvärr tror jag, att det kan vara så. Inte minst för att ännu en genetiker, Dr. Niels Pedersen vid UC DAVIS Veterinary Genetics Laboratory – han som skrev den utmärkta rashistoriken över doberman på labbets hemsida – på direkt fråga säger i ett mail, att han har hittat flera raser med en genomsnittlig DNA-mätt COI på ungefär 60%. ”DNA doesn´t lie” - det är hans kommentar till skillnaden mellan stamtavleberäkningar och direkta DNA-baserade mått.
Om detta stämmer, om de här siffrorna och staplarna stämmer, är det hög tid för oss att tänka till, för i de här diagrammen siktar man ingen långsiktig överlevnad. Lundehundsfolket har tagit det oundvikliga steget för att säkra rasens fortsättning. Collie har haft turen att klara sig ifrån de uppenbara genetiska haverier som drabbat andra raser högt upp på listan.
Men tur brukar inte hålla i sig och det finns andra haverier än de som skriker högt.


Bodil Carlsson


tisdag 25 september 2018

DNA KAN INTE LJUGA

Den här artikelserien, som började vid midsommar och slutar nu, har tittat in på flera raser och deras olika genetiska problem. Lundehund. Doberman. Boxer. Bullterrier. Collie.
Här möter ni flera av dem igen - plus ett antal andra - i ett blogginlägg, som liknar en svensk deckare. Man trampar sig mödosamt fram genom alla beskrivningarna i inledningen, men de gastkramande grejorna kommer på slutet.  Det  handlar om verkliga inavelsgrader. De är inte vad vi tror att de är.


Förr fanns ett enda sätt att beräkna inavelsgrad eller COI, coefficient of inbreeding, som är den andel av ett djurs gener som i genomsnitt är identiska med generna hos andra djur av samma ras med sluten stambok, alltså mera eller mindre släkt. Man fick använda stamtavlan. Så görs det fortfarande i angivandet av COI – standard är COI beräknad på tre, eller fem, eller sex, generationers stamtavla; någon enstaka gång på tio. Att gå längre bak än så kräver mycket tid och/eller datorkapacitet. Samvetsgranna uppfödare har legat på mage på golvet med enorma pappersark och många kvällars jobb framför sig och ändå inte haft en rimlig chans att få till det över mera än några generationer. För även om man har tiden och tålamodet, blir namnen och generationerna och släktskapsbanden mellan dem för många. Och framförallt bygger metoden på att namnen på papperet finns där, att förfäderna går att hitta, hela vägen bakåt till rasens första grundare, och att det är rätt namn - och det finns ingen garanti för någondera. Om det finns en tom plats i förfädersleden elva generationer längre bak på ena sidan och på andra sidan fjorton generationer längre bak, vad skall den stackars uppfödaren göra åt saken? Och vad händer om den där rätt så obesläktade hanen från en annan kennel fem led bakåt i stamtavlan i själva verket var tikens bror eller far? Oavsett om det berodde på en uppfödare, som ville ”prägla” avkomman lite extra (vilket förmodligen har hänt ) eller om det berodde på hundars utmärkta förmåga att fixa sina parningar på egen hand (vilket alldeles säkert har inträffat), så blir inavelsberäkningen fel.
Det är säkrare att mäta direkt från verkligheten och titta på de hundar som lever idag. Man tittar på DNA. DNA kan inte ljuga, som en genetiker sa.

Sedan några år tillbaka kan man använda två metoder till förutom stamtavlan. Båda är baserade på DNA och har en sak gemensam: de ger alltid högre värden för släktskap än vad stamtavleberäkningarna gör.
Den ena metoden använder sig av något som kallas SNP, single nucleotide pairs, och jämför vissa enskilda baspar i ett antal gener hos flera hundar av samma ras. Är de ofta olika? Skiljer de sig lite ibland? Är de ofta identiska? Man försöker undvika gener i områden, som man redan vet är likadana hos alla hundar av rasen – om man till exempel skulle få för sig att titta på SNP i området för genen för svart pälsfärg i en ras där varenda hund är svart, skulle man få ett orättvist högt värde för likadana SNP och tro, att hundarnas genetiska likformighet var större än den är. De tidiga beräkningarna av SNP använde jämförelsevis få baspar och anses idag ge för grova mått: man fångar inte så mycket fisk med nät, som har väldigt stora maskor. De senaste använder fler baspar och ses som  mera träffsäkra. Tabellen visar exempel på skillnader i inavelsgrad för några olika raser beroende på om man beräknar utifrån stamtavlan i alla generationer eller mäter direkt från DNA med SNP-metoden över 173 600 olika baspar.


  
Tabellen är hämtad från Carol Beuchats inlägg Inbreeding of purebred dogs determined from DNA och publiceras med hennes tillåtelse. Ped-full = stamtavleCOI beräknad på alla generationer från rasens början

Ni ser själva, att skillnaderna är stora mellan stamtavleanalysen och de faktiska hundarnas DNA. Enda rasen som har högre inavelskoefficient på papperet än i DNA-mätningarna är den allra yngsta rasen, den mest kortast sluten stambokstid och lägst antal generationer. ACD har i helstamtavleanalysen en inavelskoefficient på 6,4%, men DNA mätt via SNP visar på 18,5%.  Golden, i USA precis som här en av de mest populära raserna, har hos de genomgångna hundarna en stamtavlebaserad inavelsgrad på 16%. Det kan man tycka är illa nog, eftersom det ligger över halvsyskonparning i släktskap; men SNP-analysen hittar genetisk samstämmighet i drygt 28%. Basenji ser ut att ha en inavelsgrad på drygt 22% räknat på hela stamtavlan tillbaka till ett fåtal importerade afrikanska ursprungshundar, men 53% beräknat från SNP! Det finns som sagt inga ord i vårt språk för en sådan grad av släktskap. Men någonstans läser jag, att en COI på 50% motsvarar tre generationers helsyskonparningar.

                                                       * * *


 Beuchats tabell ovan baseras på en en vetenskaplig rapport publicerad i tidskriften Company of Biologists i slutet av 2016:

RESEARCH ARTICLE
Whole genome sequence, SNP chips and pedigree structure: building demographic profiles in domestic dog breeds to optimize genetic trait mapping
Dayna L. Dreger, Maud Rimbault, Brian W. Davis, Adrienne Bhatnagar, Heidi G. Parker, Elaine A. Ostrander
Disease Models & Mechanisms 2016 : dmm.027037 doi: 10.1242/dmm.027037 Published 17 November 2016





Assessment of inbreeding coefficients by data type
The breed average inbreeding coefficient (F) was calculated three ways: (1) pedigree analysis from five generations, ten generations or the entire breed reference pedigree; (2) from SNP genotype homozygosity analysis averaged over multiple dogs per breed; and (3) from WGS homozygosity analysis of one dog per breed.


Inavelsgraden för 80 renraser bedömdes alltså på tre sätt. Först gjordes en stamtavleanalys på fem generationer, tio generationer och slutligen hela stamtavlan av tio hundar i varje ras. Sedan gjorde man en uppskattning av genetisk likformighet, homozygoti, med SNP-metoden på samma hundar i varje ras. Slutligen gjorde man en hel genomanalys, en WGS (whole genome sequencing)  av en hund från varje ras– sammanlagt 800 hundar från 80 AKC-raser.
Och så jämförde man resultaten med varandra. Det är poängen med den här studien: man samkör tre olika metoder. En metod som man vet har lägre säkerhet, stamtavlan; en metod med högre men fortfarande otillräcklig säkerhet, SNP-analysen; och en metod som inte kan visa fel, men som man (av kostnadsskäl) bara gör på en hund, alltså avläsning av hela den genetiska koden med kontroll av hur långa sträckor av homozygota (dubblerade) gener som finns där. Långa sträckor av homozygoti (förkortat RoH, runs of homozygosity) skapas genom inavel. Ju intensivare och ju längre man har inavlat, desto längre blir de likformiga genavsnitten.
När man ställer upp de tre metoderna intill varandra, vad blir det då för resultat? Rafflande.

Bodil Carlsson