EN TOM PLATS: historien om CEA del 2)

2007 kom en milstolpe i marschen mot förståelse av CEA: en fantastiskt upplagd, stor studie*, som i ett första steg använde jämförande genteknik för att gruppera 132 hundraser på basen av deras inbördes släktskap. Som förväntat klumpade de brittiska vallhundsraserna ihop sig i samma släktgrupp - och som förväntat var det där CEA fanns. Precis som med MDR1 handlar det inte bara om collie. Någonstans långt bak i tiden finns en gemensam anfader, som råkade ut för en mutation och förde den vidare; såpass långt bak att den gamla vallande lantrasen inte hade hunnit splittras upp på olika isärhållna raser, men inte så långt bak att mutationen finns lika ofta hos alla.

För som med MDR1-mutationen, så är det inte jämna skurar. Vanligheten av CEA varierar kraftigt mellan mellan raserna och till en del mellan samma ras i olika länder, men ju längre framåt i tiden man kommer, desto fler ögonlysta hundar och desto tydligare bild. Från 1982 och framåt visar studier i olika länder genomgående högst siffror för collie, medan sheltien beroende på land varierar från att vara lika utsatt som collie till att vara mycket mindre utsatt. Genomgående ligger border collie och aussie mycket bättre till.

Collie eye anomaly in the United Kingdom

Bedford PG  

The Veterinary Record [01 Sep 1982, 111(12):263-270]

Type: Journal Article
DOI: 10.1136/vr.111.12.263

Abstract

Approximately 2500 rough collies, smooth collies and Shetland sheepdogs were examined during a three year period in an attempt to establish the incidence of collie eye anomaly in the United Kingdom and to produce data on the hereditability of the disease. The overall incidence in the two collie breeds was approximately 64 per cent, but the disease was seen with slightly more frequency in the Shetland sheepdog, 72 per cent of the dogs examined being affected.

Så här skriver Sheila Crispin, ögonspecialist, i samarbete med engelska KC och brittiska veterinärförbundet BVA, trettiofyra år senare, 2016:

COLLIE EYE ANOMALY (CEA)

The prevalence of Collie eye anomaly in the UK is high,

in excess of 60% in the Rough Collie, Smooth Collie and

Shetland Sheepdog, with the Lancashire Heeler and Border

Collie much less affected. The condition has a worldwide

distribution and ocular lesions of identical ophthalmoscopic

appearance have been described in a number of other

collie and non-collie breeds, such as the Bearded Collie

and Australian Shepherd.

Collie, kort- som långhårig, ligger i topp oavsett vilket land rapporten gäller. Sheltiens siffror varierar mera beroende på land: från siffror i klass med, eller högre än, collie i England 1982 och 2016 till 48% i en studie från Nederländerna, 15% i en från Schweiz och - mycket förvånande och värt en egen studie - mindre än 1% i USA på 90-talet enligt CERF, det stora amerikanska registret.

Som å andra sidan rapporterar från åren 1991 - 1999:

Border collie: CEA 2,12%. Colobom 0,57%. Näthinneavlossning 0,06%.

Aussie: CEA 0,22%. Colobom 0,27%. Näthinneavlossning 0,13%.

Collie, lång och korthår: CEA : 66,7%. Colobom: 8,75%.Näthinneavlossning:1,88%.

Den stora studien från 2007 tog nästa steg och började leta. Var fanns genen som orsakade CEA? De raser som samlade sig i en släktskapsgrupp av brittiska vallhundar var ju sinsemellan olika på många ställen i sitt DNA – det räcker att titta på en aussie, en sheltie, en collie och en border collie för att se att de skiljer sig åt. Men CEA hade de, vanligare eller ovanligare. Så på vilka punkter var de lika?

De var lika på en punkt på kromosom 37. Och därmed – trodde man – var boven funnen. Alla hundar med CEA i rasgruppen hade en mutation hos en gen som kallades för NHEJ1 och de hade den i dubbel upplaga. De var homozygota för en recessiv mutation.

*Breed relationships facilitate fine-mapping studies:

A 7.8-kb deletion cosegregates with Collie eye

anomaly across multiple dog breeds

Heidi G. Parker, et al

Gentestlabben gnuggade sina händer och marknadsförde. Många ambitiösa uppfödare hoppades. Testet sålde. Men...

… det finns två frågor som behöver besvaras, innan man börjar testa, oavsett vilken gen man testar för. Först – säger testet hela sanningen? Sedan: om testet fungerar – om genen som det identifierar verkligen är den bakomliggande genen – vad återstår, om man väljer bort alla individer som bär på den? Hur mycket blir kvar av rasen?

För NHEJ1 och collien  verkar det idag inte finnas ett riktigt bra svar på någon av frågorna.

Från 2014 och 2016 finns två danska studier på gentestet jämfört med ögonlysningsresultat – en för collie i Danmark och en för sheltie. Man jämförde hundars gentester med deras ögonundersökningsresultat. Man hittade något mycket förvånande.

Hos sheltien överensstämde ögonveterinärernas och gentestets resultat bra. (Samma sak säger f ö en norsk studie av bordercollievalpar från 2018.) När gentestet sa att en hund hade anlaget för CEA i dubbel upplaga, då hade ögonveterinärerna redan sett det anlaget visa sig i ögonbottnarna hos den hunden. Men det stämde inte för collie!

Discrepancy in compliance between the clinical and genetic diagnosis of choroidal hypoplasia in Danish Rough Collies and Shetland Sheepdogs

M. Fredholm

R. C. Larsen

M. Jönsson

M. A. Söderlund

T. Hardon

H. F. Proschowsky

First published: 06 January 2016

https://doi.org/10.1111/age.12405

Cited by: 3

Read the full text

PDF

Tools

Share

Summary

Collie eye anomaly (CEA) is a congenital, inherited ocular disorder which is widespread in herding breeds. Clinically, the two major lesions associated with CEA are choroidal hypoplasia (CH) and coloboma, and both lesions are diagnosed based on ophthalmological examination. A 7.8‐kb intronic deletion in the gene encoding non‐homologous end‐joining factor 1 (NHEJ1) has been reported to be the causative mutation underlying CH when present in the homozygous state. In this study, we have investigated the compliance between the clinical and genetic diagnosis of CH in the Danish Rough Collie and Shetland Sheepdog populations. Our results show that the deletion in NHEJ1 is not predictive for CH in the Danish Rough Collie population, whereas the clinical and genetic diagnosis is in accordance with each other in the Shetland Sheepdog population. Based on these results, it can be concluded that the intronic deletion in NHEJ1 is not the causative mutation but, rather, a marker linked to the locus underlying the trait in some populations but linked to both the wild‐type and CH‐causing locus in most dogs in the Danish Rough Collie population.

Här säger man alltså, att genen NHEJ1 inte är den skyldiga genen hos collie, utan en markör, ett pekande finger, som visar att den skyldiga genen eller generna ligger i närheten och påverkar både den normala och den muterade versionen av NHEJ1. Företaget Optigen, som utvecklade gentestet och sedan dess har hävdat att det verkligen bara rör sig om en enda gen med recessiv nedärvning, säger numera på sin hemsida, att det kan finnas andra gener, som tillsammans påverkar utfallet av mutationen i NHEJ1, men att vi helt enkelt inte vet hur många och vilka dessa andra gener skulle kunna vara.

Så efter sextiofem års forskande och rapporterande står vi här och river oss i huvudet. Ett kunskapsrikare huvud, ett huvud som inser att vi inte visste allt vi trodde att vi visste, vilket är ett framsteg– men ändå: någonting i genetiken bakom collieögon är fortfarande oklart för oss. Det finns en tom plats i vår förståelse.

 Berit och Nils Wallin-Håkansson påtalar i sin andra studie av drygt 8 000 collies från åren 1989 till 1997, att trots att uppfödarnas policy under samma tid var att undvika avel på colobom, så låg vanligheten hos colobom stilla på drygt 8% - medan vanligheten hos CEA ökade från 54 till 68%. Någon av procenten kan kanske förklaras med att ögonveterinärerna blev mera rutinerade på att ögonlysa och någon procent ytterligare kanske kan förklaras av att uppfödarna blev mera rutinerade på att få iväg alla valpar till undersökning, men kan hela ökningen förklaras så?

Kunskapsutveckling är en sak; lusten att tjäna pengar på den är en annan. I dagsläget är det svårt att se, vad gentestet för CEA har att tillföra. När man ser siffrorna, inser man att vilka gener det än rör sig om, så är de så utbredda och befästa inom rasen att systematisk utkorsning är enda sättet att snabbt bli av med dem – så varför skall man gentesta? Om målet är att välja hundar som ser tillräckligt bra för att klara livet, så räcker ögonundersökningen, och det är de djuren man skall avla på.

Mera värt att fundera över är väl det här. Vilka drag var det man selekterade för, när man fick med mutationerna som skapar CEA och MDR1? Och hur bar man sig åt för att hårdköra de generna så till den grad att de nu finns hos majoriteten av alla collies?

Medan man funderar över det, fortsätter seriösa uppfödare att göra som SKK säger. Man ögonspeglar sina valpar och låter bli att avla på colobom. För den där tomma platsen där en valp till borde ha funnits – den stör. Vi vet inte vad som hände med valpen, som försvann. Men vi vet tillräckligt för att vara försiktiga med att fippla med gener som styr fosterutvecklingen. 

Bodil Carlsson 

EN TOM PLATS: historien om CEA del 1

1953 tittade någon två collies djupt i ögonen och hittade samma konstighet i ögonbotten hos båda. Så föddes termen CEA: Collie Eye Anomaly, colliens ögonavvikelse.

Sextiofem år har runnit iväg sedan den dagen och forskningsrapporterna har ramlat ner med jämna mellanrum. Det är som med MDR1-mutationen: rapporterna om CEA speglar kunskapsutvecklingen inom biologin, från kliniska iakttagelser hos några vuxna hundar över fosterutvecklingsrapporter vidare till många undersökta hundar och ett gräl om vilka gener som gör vad och – på senare år - vilket företags gentest som säger något som är värt att veta och värt att betala för. Allteftersom fler och fler hundar ögonspeglades upptäcktes fler och fler med ögonförändringen. Snart började man inse, att förändringen var mycket vanlig hos några raser, att den gick att hitta tidigt i fosterlivet – redan 1969 kom en rapport om att den iakttagits hos 35 mm långa colliefoster – och att det fanns en ärftlighet. Men vilken ärftlighet kunde det handla om?

Det var någor lurt med CEA. Varje hund som har defekten på ena ögat har den på andra ögat också – det är ingen självklarhet, men så är det. Varje hund som har förändringen har den i samma del av ögats botten: tänk er ögonbottnen som en urtavla. När timvisaren står på 15, pekar den in mot nosryggen. Lindrig CEA ligger alltid i fältet motsvarande kl 09 – 12, uppåt/utåt mot tinningarna. Svår CEA breder ut sig över andra delar av urtavlan också, men ingen CEA ligger bara i de andra delarna av urtavlan. Varför?

Däremot är inte svårighetsgraden nödvändigtvis likadan på båda ögonen: den kan vara bättre i ena ögat och värre i det andra. Varför? Två hundar utan synbar förändring – fyra normala ögonbottnar – kan dessutom tillsammans göra många valpögon som har förändringen och dessutom har den i olika svårighetsgrader i olika ögon. Hur går det till?

Alla som känner lust att ge sig i kast med att få ihop en glasklar ärftlighetsgång är välkomna att försöka! Genetikerna fajtas fortfarande om den saken.

Här är ett foto av en hund med en annan sorts anläggningsdefekt, en som syns utanpå: den vita strimman är platsen där celler med pigmentbildande förmåga en gång kom vandrande från vardera sidan av hennes huvud för att mötas i mitten. Hon låg i sin mammas mage och var kanske lite större än 35 mm när det tog stopp. Här, just mitt i hennes panna, nådde pigmentcellerna inte ända fram. Signalerna som ledde dem tystnade. Det uppstod en tom plats för svart.

Hade detta hänt inuti hennes ögonbottnar, hade vi kallat resultatet för ett colobom: en tom plats, stället där något fattas. Det är vad ordet colobom betyder. Nu är det bara en strimbläs: ofärgade, oproblematiska normala hårstrån växandes i oproblematisk, normal hud. I ögats inre hade det inte varit oproblematiskt. Hos CEA med och utan colobom är inte problemet att något finns där det inte borde finnas, som en cysta  eller extratå. Utan tvärtom – det är något som inte finns där det borde finnas. Mindre en närvaro av något oönskat än en frånvaro av det önskade: den normala tillväxten och organisationen av ögonbottnens olika vävnader fattas.

Titta en gång till på fotot av hunden! Tänk er att i stället för en ofärgad liten strimma i pannan finns ett stort vitt stråk hela vägen ner längs nosryggen. Och nu är huden i det vita inte normal med olika cellager i sina ordnade skikt ovanpå varandra, utan genomskinligt tunn. Tunn så att ni ser rakt igenom den, tunn med glesa oliklånga hårstrån växandes hipp som happ, inte neråt höger på den högra sidan och neråt vänster på den vänstra sidan som det skall vara, utan oorganiserat. Tunn så att ni ser en grop in i underhudsfett och bindväv och skymtar nosryggens benvävnad längst ner! Ni ser slingriga blodkärl leta sig fram i botten på gropen.

Ni skulle inte tycka att det var vackert.

Men så, på ett ungefär, är det med ögonbottnen hos hunden med svår CEA och colobom. Vävnadslagren som bär upp näthinnan och försörjer den med syre är inte organiserade som de skall vara. Det är för tunt, för litet och inte på rätt plats. Påverkar det synen? Rimligen, fast i hela skuren av rapporter om CEA finns det mycket litet som tar upp den frågan. Det finns i stort sett inga undersökningar gjorda. En lindrig CEA med anläggningsdefekter enbart mellan klockan 9 och klockan 12 kan hunden säkert kompensera för – på varje sida har den ändå tre normala fjärdedelar av näthinnan och från varje öga går signaler till båda hjärnhalvorna, som får pussla ihop synfältet till en helhet – och dessutom har den hörsel och luktsinne att ta till för att orientera sig i omvärlden. Men att svår CEA med colobom i eller nära synnervens utträde inte skulle medföra nedsatt syn, det är ganska svårt att tänka sig. Hörsel och luktsinne kan inte kompensera för allt. Skulle ni vilja springa en agilitybana med med mer än hälften av era ögonbottnar illa organiserade? Trava nerför en trappa med en stor tom grop nära synnerven ?

De svenska ögonspecialisterna Berit och Nils Wallin-Håkansson publicerade år 2000 en uppmärksammad studie med 8 204 ingående svenska collies. De kunde inte se hur en enda recessiv gen skulle kunna förklara CEA – flera gener måste vara inblandade. Men de fann en annan sak också. En förälder med colobom ger en valp mindre i kullen. Det finns ett samband mellan colobom och genomsnittligt antal överlevande foster. Det finns alltså en tom plats till i historien, platsen där en valp skulle ha funnits.

Vad hände med den?

När man kommer hit i sin genomgång, börjar man tänka. Det måste finnas mer än en gen inblandad, ungefär som det visade sig vara med dermatomyosit i Leigh Anne Clarkes forskning. Och minst en av de skyldiga måste vara en gen som är involverad i att styra vävnadsorganisationen under fosterutecklingen. 

Bodil Carlsson 

BARA NÅGRA BILDER FRÅN COLLIE-SM

Från genetikern som skrev om habsburgarnas undergång kom ett förvånande mail. Det bara låg där i inboxen med ett besked som måste undersökas. I väntan på att det ska bli möjligt, och i väntan på ett annat besked som har med CEA att göra, några enkla foton från Collie-SM.
Det var fruktansvärt varmt, men jag såg inga hundar som var illa påverkade. Sådana ser jag här med jämna mellanrum, små kortnosar som steg för steg plågar sig fram på asfalten och andas så att man blir rädd. Gissningsvis är det säkrare för en hund, även en med mycket päls, att vara vältränad och i sällskap med hundvana och uppmärksamma människor, när det handlar om ansträngning i hetta.

Jag såg inte så mycket av själva tävlandet och vet inte riktigt vem som vann vad, men jag såg ett antal människor och ett antal hundar, som hade bra kontakt med varandra och som var glada. Inte bara på prispallen.

På kvällen bodde vi på ett gammalt torpställe långt upp i skogen och umgicks med hundfolk och hundar - fram mot midnatt var det drägligt svalt. Hundarna trivdes i varandras sällskap...

... och man fick tillfälle att se den där genetiska variationen. Två vackra herrar, bara vackra var och en på sitt sätt.

Sist på kvällen kunde man gå iväg och se en lagotto plumsa omkring i sjön vid torpet. Eller bara sitta och se ut över vattnet.

Eller titta på den enda icke torkskadade blomman.

Ja, det där var vårt Collie-SM. Det och ett par svängar runt en fantastisk agilitybana. Stort tack till alla som jobbade och slet med att ordna det för oss andra!

Bodil Carlsson

KNOCKOUTEN

1989 var året då någon för första gången avsiktligt lyckades omintetgöra en enskild gen hos en annan levande varelse. Offret var som vanligt en laboratoriemus och hjälten fick nobelpriset i medicin 2007. Då, åtta år senare, var experimenterandet med s k knockoutmöss redan i full gång i labben runtom i världen. Varenda gång man lyckas slå ut en gen, har man ju skaffat sig möjligheten att upptäcka vad genen är till för. Vad händer med dem som inte har den?

Det är bara att vänta och se.

Någon gång i början på 90-talet gjorde några forskare just detta. De hade lyckats plocka bort en speciell gen från ett antal möss och stod förväntsfulla framför burarna i forskningslabbet. Vilket ont öde skulle drabba mössen? Hemska missbildningar? Sjukdomar? Ofruktsamhet? Korta och ömkliga liv?

De blev kanske lite besvikna, forskarna. Mössen utan genen levde lika bra och lika länge som mössen i originalversion i buren intill. De åt, sprang omkring, umgicks, parade sig och fick ungar lika prompt som grannarna, så experimentet såg inte ut att leda till någon uppseendeväckande ny insikt om varför möss bär omkring på just den genen. De levde skapligt bra utan den och så höll det på till den dag då labbet fick ohyra. Som alla labb hade det här labbet fastlagda rutiner för hur man åtgärdar ohyran och följde sina rutiner – man rengjorde och skurade och så avslutade man med att spraya burarna med ett ganska nytt preparat, som hade lagts till i rutinen.

Nästa dag var alla de genmodifierade mössen döda. Deras hjärnor hade halter på upp till 100 gånger mer av det nya medlet än grannarnas hjärnor.

Preparatet var ivermectin och det var så man upptäckte poängen med genen som vi nu kallar MDR1.

Rapporten om den här händelsen publicerades 1993. Den följdes snabbt av hundratals studier av MDR1 och det protein som den producerar. En veterinärmedicinsk forskare insåg, att det som hände med knockoutmössen påminde om det som hade hänt vissa hundar, som behandlats med ivermectin eller liknande nya preparat. Tio år efter ivermectinets intåg hade amerikanska veterinärer redan hunnit få ett nytt talesätt: ”White feet – don´t treat!” Avmaska inte de vittassade vallhundsraserna med Ivomec, för de kan dö på kuppen. Men varför reagerar just de så, när andra hundar inte gör det?

De som kan dö har en defekt variant av genen MDR1 – i dubbel upplaga. Det kallas MDR1 -/-, dubbelminus, när man är homozygot för mutationen till skillnad från normalvarianten MDR1+/+, dubbelplus, homozygot för den fungerande versionen. Så här lät det 2008:

Adverse drug reactions

Jill E Maddison, Stephen W Page, in Small Animal Clinical Pharmacology (Second Edition), 2008

P-glycoprotein

P-glycoprotein (P-gp) or multidrug resistance protein 1 (Mdr1) is a member of the ATP binding cassette (ABC) superfamily of transmembrane transport proteins and in the dog is encoded by the gene Mdr1. P-gp is an important drug efflux transporter that has a significant impact on the gastrointestinal absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity of its substrates. Mutations of Mdr1 have been observed in 10 dog breeds (see Table 3.5), with dogs that are homozygous for the mdr1-1Δ allele displaying nonfunctional P-gp. The pharmacological impact of homozygous mutants is the ability of ivermectin to pass the blood–brain barrier and achieve toxic concentrations within the brain two orders of magnitude higher than in dogs with functional P-gp. The identification of this mutation in collies and related breeds finally explains the well-known sensitivity of these breeds to the macrocyclic lactone class of parasiticides.

Proteinet som genen producerar kallas P-glykoprotein. Det finns hos möss, hundar, hamstrar, människor och väldigt många andra arter, inklusive svampar och bakterier.  Om man inte har genen, har man förstås inget P-glykoprotein alls och om man har en muterad version av genen, riskerar man ett icke-fungerande P-glykoprotein. Då kan man vara illa ute, som labbmössen upptäckte den dag då deras hem sprayades med ivermectin.

P-glykoprotein är lättast förstådd som en utkastare, en sådan som bättre nattklubbar håller sig med – jobbet är att upptäcka och handgripligen avhysa ovälkomna besökare i de egna cellerna. P-glykoprotein står på vakt i tarmcellerna, i moderkakan, i gallgångarnas celler, i njurarna, i cellerna som omger hjärnans blodkärl. Där fångar det upp och kastar ut ett antal ämnen, som det ser som främmande och farliga. De vi känner till är ivermectin och dess släktingar, hjärtmedicinen digitalis, HIV-mediciner, cellgifter, diarrémedicinen Imodium och några till. De åker tillbaka ut i tarmen, ut i gallan, bort från hjärnan och tillbaka ut i blodet till njurarna för sluttransport ut ur kroppen med urin eller avföring. Det finns tumörceller som använder sitt P-glykoprotein som skydd mot cellgiftsbehandling och det finns mikroorganismer, som kan använda P-glykoprotein som skydd mot antibiotika.

Varje levande cell har nytta av en utkastare – någon som känner igen intränglingar och avvisar dem. Evolutionen har lagt ner många år på att skaffa fram P-glykoprotein hos alla de celler som finns i alla de kroppar som bildar alla dessa olika arter. Det ovanliga med den molekylen är att den är så mångsidig. Den fångar och sopar ut inte bara ett främmande ämne med vissa igenkänningstecken eller kemisk struktur – den tar många, sinsemellan väldigt olika, ovälkomna besökare i cellen. Det borde inte gå bra att vara utan den molekylen.

Men det gör det, för det mesta. 

                       Stora träd börjar gulna i hettan.. Genmanipulerad hund håller färgen. 

                         Paus efter kort lekpass.

Medan man läser listan över mediciner som är farliga för vittassar, blir man alltmera fundersam. Varken hundar eller människor utvecklade MDR1-genen för att försvara sig mot mediciner som dök upp på 1980-talet. Förutom att man kan dö av Ivomec som de MDR1-lösa labbmössen gjorde och som vissa hundar har gjort – vad kan man mera dö av, om man saknar den genen i original?

Det verkar inte finnas något övertygande svar på den frågan.

Kan det vara en gammal goding som Listeria, bakterien som finns överallt? Jag hittar en artikel, som jämför MDR1 -/- möss med MDR1+/+ möss och finner, att minusvarianterna – de som saknar P-glykoproteinet – är sämre på att stå emot en listeriainefektion i tarmen. Jag hittar en annan, som säger att -/- möss oftare utvecklar inflammatorisk tarmsjukdom. Annars råder en förvånande torka i rapporter om tråkiga saker hos minusvarianten. Varför går det så pass bra att vara utan den?

Listeria är en av anledningarna till att man skall tvätta händerna, innan man lagar middag. Den finns i jord, i vatten, i tarmen hos andra djur, särskilt hos får, i foder, den dyker upp lite varstans och vi blir rejält magsjuka av den, om den får chansen att växa till sig i vår mat. Immunsvaga individer kan drabbas värre än så – de kan dö i hjärnhinneinflammation och sepsis. Nu kan man lätt tro, att kombinationen av MDR1-/- och en enda fattig immunförsvarsallel i DQA1*009:01 är illavarslande för collies, men eftersom i stort sett alla collies har den enda allelen, medan många har -/-versionen av MDR1-genen och ingen collie kan ha undgått någon form av närkontakt med Listeria ( eller tusentals andra bakteriearter och tusentals andra olämpliga ämnen i omgivningen), blir frågan: var är alla döda hundar?

Det finns bara två tänkbara förklaringar till frånvaron av döda collies. Antingen är den tillstökade, förkortade versionen av P-glycoprotein hos -/- varianten trots allt till stor del fungerande.

Eller – mera sannolikt - så finns andra gener som gör i stort sett samma jobb. Evolutionen är sällan mycket för att satsa allt på ett enda kort. Möss har 3 hittills hittade MDR-gener, människor har 2. Vad har hundar?

                                                         * * *

En rapport från Storbrittannien 2012 bekymrar mig mera än följden av den muterade MDR1-genen, inte minst för att den upprepar och bekräftar andra rapporter från andra länder. Det här är vad den hittar, när den går igenom 642 brittiska hundar.

The MDR1 mutation was found in six breeds (rough, smooth and Border collies, old English and Shetland sheepdogs, and Australian shepherd dogs), which are all pastoral breeds of collie descent.

(Table 1). The allelic frequency of the MDR1 mutation varied between these breeds; it was highest for rough (71 per cent) and smooth

(73 per cent) collies, followed by Australian shepherd dogs

(46 per cent), Shetland sheepdogs (36 per cent), old English sheepdogs

(11 per cent) and Border collies (2 per cent).

Homozygous mutant MDR1 alleles were found in 52 per cent of the rough collies, 45 per cent of the smooth collies, 25 per cent of the Australian shepherd

dogs and 12 per cent of the Shetland sheepdogs.

(PDF) Frequency of the mutant MDR1 allele in.... Available from: https://www.researchgate.net/publication/228070833_Frequency_of_the_mutant_MDR1_allele_in_dogs_in_the_UK

Ni kan se frekvenserna för MDR1-mutationen som ett släktskapsbevis mellan raserna. Andra genetiker har gjort beräkningarna och kommit fram till att den muterade genen är IDB, identical by descent, i collie, sheltie, aussie, OES och border collie. Det fanns en gemensam hundförfader, som levde före tiden då de vallande gamla lantrashundarna började splittras upp i raser med var sin stambok. Före mitten av artonhundratalet, med andra ord. MDR1-mutationen fungerar som ett släktträd för collieraserna.

Ni kan se en annan sak också. I vilket land man än letar, hittar man samma fördelning av MDR1-mutationen. Den muterade genen finns i enkel upplaga hos en andel av hundarna i varje ras, men den är alltid ojämförligt högst hos collie. Den finns som homozygot gen i varierande andel, lägre självklart än den heterozygota andelen, men även där leder collie stort.

Givetvis har ingen någonsin medvetet aktivt selekterat för MDR1-förlust. Ingen visste ens att mutationen existerade, förrän ivermectin dök upp på åttiotalet och några hundar dog. Ingen verkar heller veta exakt vilken skada förlusten av den normala genvarianten annars gör: så länge man undviker Ivomec och några andra mediciner, lever -/-collies så vitt vi vet lika länge och lika bra som +/+ collies och andra hundar med normalversionen i behåll.

Det man kan lära sig av siffrorna är två saker. För det första – har man som mål att få bort MDR1-mutationen, då är det bara utkorsning som återstår. Rasen har så få homozygota normalgener att ingen annan lösning är tänkbar. Man kan inte slå ut hälften av sin avelsbas för att göra sig av med ett genetiskt problem som visar sig efter intag av vissa mediciner; då kommer man att få andra genetiska problem i stället.

För det andra – Nobelpriset 2007 gick till fel mottagare. Det borde ha tilldelats tidiga collieuppfödare. Räknat i procent var de inte riktigt lika framgångsrika som forskarna som hundra år senare helt klippte bort en gen hos några laboratoriemöss, men de kom väldigt nära. Saxen de använde var exteriörinriktad släktskapsavel. De visste inte vad de gjorde då heller, men ihärdiga var de.

Bodil Carlsson 

DEN LÄNGSTA STAMBOKEN

Jag läser en studie om australiensiska kapplöpningshästar. Om och om igen läser jag texten och försöker förstå. Det finns ögonblick då jag tycker att hela sammanhanget är klart och andra, då jag tycker att det är så obegripligt och så motsägelsfullt att jag vill banka huvudet i väggen.

Founder-specific inbreeding depression affects racing performance in Thoroughbred horses

(Tood et al, Scientific Reports, 2018)



Så jag läser en gång till. Studien är lång och som alla i sitt slag innehåller den statistiska formler och annat, som jag aldrig kommer att begripa.
Men om jag inte fattar alldeles fel och inte verkligen hellre borde banka skallen i väggen än att försöka förstå saker som ligger utanför mitt kunskapsområde, är detta vad den säger.
Den oundvikliga följden av selektion i en sluten population är en ökning i inavelsnivån - så börjar den. Ja, det säger ju sunda förnuftet. Förutom alla andra studier av slutna grupper, djur eller människor, inklusive de renrasiga djurstammarna med stambok; och som vi såg i förra avsnittet kan det sluta illa, om man inavlar på en stamtavla för stamtavlans skull och aldrig har förstånd att sluta. Men vad händer, när man gör tvärtom? När man avlar på individernas bevisade egenskaper och inte på deras namn?
De engelska fullbloden finns spridda till många länder där hästkapplöpning är en stor sport. Uppfödningen är numera närmast en industri. Rasen haft en stängd stambok sedan 1700-talets slut, men den första systematiska aveln för att få fram snabba hästar ligger ytterligare hundra år bakåt. Tre importerade hingstar och ett sjuttiotal engelska ston av okänd bakgrund är början och botten i alla fullblods stamtavlor. Varje nu levande fullblod kan följas tillbaka till ursprungshästarna genom alla dessa generationer, där man har selekterat för snabbhet och länge också för uthållighet. Det är den djurstam med längst sluten stambok jag känner till. Hur gick det? Jo tack, fullbloden är fortfarande med oss, de har fortfarande sluten stambok, och de är fortfarande snabbare än alla andra hästar. Hur är det möjligt?
Det har alltid funnits alltid en verklighet att mäta avelsresultaten mot. Hästarna har måst kunna springa.



Studien har gått igenom alla australiska fullblod, som har startat i kapplöpningar minst en gång under loppet av tio år. Australien har efter USA den största gruppen fullblod i världen – 15% av alla. Det blir många hästar! Drygt 135 000 individer är med i den här studien. Man tittade på tävlingsresultaten – hur många starter, hur många vinster, hur mycket prispengar, hur lång tävlingskarriär - och jämförde dem med graden av inavel hos varje individ. Genomsnittlig inavelskoefficient i Australien för alla dessa prestationsavlade djur ligger idag så högt som 13,9%. Studien fann två saker.
För det första – ju högre inavelsgrad hos hästen, desto sämre tävlingsresultat
                                
                                         MEN

för det andra – ju högre ancestral history coefficient, desto bättre tävlingsresultat.

Va?!

Eftersom AHC mäter hur ofta en genversion är identisk genom arv, identical by descent (IBD), verkar detta i förstone vara så motsägelsfullt att man sliter sitt hår. AHC måste ju vara just ett inavelsmått! Jo – men den här gången är det ett mått på hur man har inavlat på prestation.
The positive relationship between A_HC and all measures of racing performance is possibly due to the many generations of selective breeding that have increased the frequency of alleles associated with positive improvements with exercise physiology. These alleles will appear IBD more times in the pedigrees of each subsequent generation, thus driving up A_HC.



För hela den stora undersökta gruppen fullblod gäller alltså, att högre F – högre inavelskoeffecient - generellt ger sämre tävlingsresultat. Olämpliga gener liftar med de önskade (genetic sweep) och sänker prestationsförmågan. Risken för ärftlig sjukdom ökar. Risken för små sammanlagda effekter av gener som inte ger direkt sjukdom, men försämrar allmänhälsa, vitalitet eller fruktsamhet, ökar. Men för vissa individer gäller, att just deras urval av selekterade gener, deras härkomst från vissa förfäder, ger bättre resultat på banan... eftersom de selekterade generna är sådana som ger bättre muskulatur, bättre kärlförsörjning till musklerna, högre ämnesomsättning, mera brunt fett för snabb energi (och annat, skulle jag tro, som är bra att ha i ett så stort och kraftfullt djur: hanterbarhet, förmågan att lystra till jockeyens signaler på upploppet, villighet att dra på – det där som kallas för vinnarskalle). Just hos deras förfäder råkade de liftande gratispassagerarna som följde med på köpet vara OK – åtminstone inte skadliga, någon gång kanske rentav bra. Man måste inte alltid ha otur i det genetiska lotteriet, som stackars Karl II. Någon gång kan man ha turen att samla på sig gener från en förfader som både sprang bra, höll länge och gav avkomma. Någon gång kan man vara motsatsen till Karl II. Men den motsatsen måste bevisas – och det är vad de vinnande hästarna har gjort, generation efter generation.

Hästarna med flest vinster på banan har med andra ord varit vinnarna i inavelsselektionen. Går man tillbaka och letar bland rasens förfäder, så ser man, att de lämnar olika genom generationerna. Graden av genetisk belastning – de oönskade generna – är inte lika fördelade.

Inbreeding to different ancestors can have varying effects on fitness, such that the total proportion of alleles identical by descent (IBD) might not be an accurate reflection of mutational load^24–26. This raises the possibility that inbreeding in different pedigree lines has variable effects on genetic load in the Thoroughbred population.

Vet ni vad jag tror att det står här? Att selektion av presterande individer utan hänsyn till stamtavlan kan vara hållbar över lång tid, beroende på vilkaegenskaper man inavlar på – så länge man har en objektiv verklighet att mäta mot. Inte ens en sådan inavel kan vara i evighet, men länge. De snabbaste djuren med längst tävlingskarriär är de som är minst inavlade och mest valda efter högpresterande förfäder, därför att de presterande förfäderna både hade bra egenskaper och färre skadliga gener samlade kring de valda egenskaperna: det var det, som gjorde dem högpresterande. Det var en slump, förstås, vilken förfadershingst som hade vad, då i början. Det syntes liksom inte utanpå. Men resultaten efter nästa trehundra års avel på resultat är ingen slump.

De spanska habsburgarkungarna och deras stamtavlebaserade inavel höll i 184 år, korthornen kortare tid än så,  innan sagan tog slut med en suck. De engelska fullbloden med sin prestationsbaserade inavel är fortfarande, bildligt och bokstavligt, kvar på banan och slår därmed både korthornskorna och habsburgarna med, om ni ursäktar, hästlängder.

Vad som händer med dem nu verkar mera osäkert. Fullblodsaveln förändras. Den har blivit big business. En gammal amerikansk uppfödare berättar att rådet han fick som nybörjare – att aldrig avla på en häst som inte har startat minst tjugofem gånger – inte går att följa längre. Folk vill inte vänta, de vill ha föl efter hästarna som vann igår. Röster från de senaste 30 åren säger att genomsnittlig inavelskoeffecient i rasen ökar i alla länder i takt med att antalet hingstar i aveln minskar och antalet föl per hingst ökar. Aveln satsar sedan länge på tidigt mogna unghästar och snabbhet över korta distanser. Numera handlar den om vinna de stora unghästloppen, bli kändis och bli tidig pensionär med vidlyftigt kärleksliv.

Hästar slutar tävla medan de fortfarande är unga och går över till stuterierna i stället. Det är där pengarna finns – och här pratar vi mycket pengar! Den mest vinnande hästen i USA 2016 drog in 4 miljoner dollar på att faktiskt springa. Den mest använda avelshingsten drog in 35 miljoner dollar samma år. Han startade bara sex gånger i sitt liv och vann bara tre av loppen. Varför låta hästen fortsätta tävla, riskera skador, riskera att bli känd som en flopp i medelåldern, riskera att visa att han är skadebenägen eller avslöjas med en sjukdom, när han drar in många gånger större belopp som avelshingst?

En internationell hästavelsbusiness med några få storföretag äger framgångsrika hingstar och deras söner, erbjuder deras tjänster till priser anpassade till folk som antingen är miljonärer, eller satsar på att bli det – 200 000 dollar eller mer per betäckt sto för de mest kända namnen - flyger dem till södra halvklotet under perioden då det är stiltje i aveln på norra halvklotet och tillbaka igen för nästa säsong i norr. Veterinära specialister utvecklar metoder för att hålla hingstarnas hormonnivåer på topp och ta vara på varenda droppe av den värdefulla sperman. ”Pendlarhingstar” kallas de resande hästherrarna i industrins nyspråk. Stoägarna som säljer sina ettåringar på auktionerna vet att den mest hajpade hingsten ger det bästa priset, så de investerar i kända namn i hopp om att kunna sälja fölungen för mera pengar än de satsat i att åstadkomma den. Resultatet blir att aveln koncentreras till ett fåtal kända namn – till hästar som sprang allt färre lopp, innan de gick över till den lönsammare delen av verksamheten. Effekt: inavelskoeffecienten stiger samtidigt som verkligheten som den testas mot – tävlingskarriären – minskar i betydelse. Vinnartiderna i de klassiska loppen har inte förbättrats på årtionden.

Att en tvåårig häst tre gånger springer lika fort över 1 600 m som de snabbaste i sin generation – och lika snabbt, men inte snabbare, än generationerna bakom honom - säger oss ingenting om hans uthållighet, eller hans förväntade livslängd. Eller om hans hälsa som åttaåring. Hade skelett och lungor hållit för påfrestningen, om han hade fortsatt tävla?

För trettio år sedan betäckte en känd hingst kanske 50 ston per år. Nu används han till uppemot 200 ston per år. Språngavgiften ligger på 100 000 – 300 000 dollar per sto för de som är mest i ropet: multiplikationen får ni göra själva. Några företag och deras ägare har blivit ofantligt förmögna på kuppen, men den genetiska variationen hos dagens fullblod har inte vunnit på verksamheten. Affärsintressen tycks vara huvudanledningen till att inavelskoeffecienten i rasen ökar idag överallt där rasen finns, medan prestationsförmågan inte gör det. 
 

De dominerande internationella hästavelsföretagen är verksamma i flera länder och pendlar sina hingstar mellan ännu flera. En tabell över dem visar deras erbjudanden i olika länder. Bakom ledande hingstlinje på 11 av 12 stora stuterier finns två namn, som går igen: Northern Dancer, ansedd som 1900-talets största avelsstjärna, och så Native Dancer, som råkar vara hans morfar. Någon säger bekymrat, att det kommer att bli svårt att hitta hästar som inte är släkt med dem. En hästsportjournalist med många år i gamet skriver att stoägarna är insane i sitt spring efter några få kända hingstar. Idag är t ex hälften av stona i den lilla fullblodsstamen i lilla Slovakien avkommor till Northern Dancers söner. I en stor amerikansk tidning intervjuas en veterinär om fullblodens genetiska hälsa. ”Hästarna”, säger hon, ”är snart lika inavlade som renrashundar.”

Ruljangsen handlar inte längre om hästar som springer fortare. Det handlar att få pengar att avla mera pengar. Den målsättningen har man lyckats med, men den är mycket kortsiktig. Hur kommer det att gå med den långsiktiga uthålligheten i aveln, när andra värden ersätter prestationsförmågan som mätsticka? Stoägarnas förväntningar på skyhöga priser på fölungar är inte en inneboende, nedärvbar egenskap hos hingsten. Renrasavel är, som Per-Erik Sundgren sa, ett så riskfyllt projekt att det bara kan försvaras av förutsägbara goda egenskaper hos avkomman. Men då måste vi kunna identifiera de egenskaperna. Vi måste kunna visa dem.

Bodil Carlsson

COI HOS EN KO OCH EN KUNG Eller: hur man inte skall använda en stamtavla

Den dyraste kon från den mest berömda stammen av artonhundratalets korthornsboskap var resultatet av många generationers inavel. Hennes egen inavelskoefficient vågar jag inte ens tänka på, men hennes förfäder hölls på runt 40% redan innan investerarna i stamtavlor tog över och satsade på att höja den ännu mera. Ädelt blod var dyrt att köpa, men lönsamt att sälja vidare. Kon klubbades 1873 på en välbesökt auktion, där rika amerikaner och engelsmän slogs om att vinna budgivningen. När klubban till slut föll, utbröt samma sorts jubel som vid en fotbollsmatch idag. Köpesumman stannade på $40 600 dollar, drygt 80 genomsnittliga årsinkomster i USA på den tiden. Hon som klubbades hette Åttonde Hertiginnan av Geneva i sin upphaussade stambok och till priset bidrog säkert, att hon var högdräktig med någon av sina nära släktingar. Någon Nionde Hertiginna blev det aldrig. Två dagar senare födde kon en död kvigkalv och strax därefter dog hon själv, den sista av sin stam.*

På samma sätt slutade Karl den andre, med Guds nåde kung av Spanien och den siste av den kungliga spanska grenen av huset Habsburg. Hans inavelskoefficient har beräknats till 24% - inte för att han var följden av en far/dotterrelation eller ett helsyskongifte, utan därför att alla de sammanlagda släktskapskoeffcienterna ovanpå släktskapen mellan hans föräldrar ( farbror och brorsdotter) sammantagna ger det värdet. Habsburgarna var kanske mindre besatta av tanken på ädelt blod än av viljan att behålla sin släkts anspråk på land och rikedomar genom inbördes giften, men de drog på sig en annan sorts arv än makt. En sammanställning av dödligheten hos spädbarn och barn upp till tio års ålder visar att de spanska habsburgarnas kungliga avkomma dog oftare än vanliga byinvånares barn. Karl den andre lärde sig tala vid fyra års ålder och kunde gå först när han var åtta och blev aldrig särskilt bra på någondera. Vi får hoppas, att Gud visade nåd mot denna flerfaldigt handikappade stackars människa, för biologin gjorde det inte. Efter ett liv av fysisk och psykisk ohälsa dog han barnlös 39 år gammal, den siste av sin linje.

Både kungen och kon var resultatet av många generationers nära släktskapsavel. Habsburgarnas släktträd, följt i sexton generationer omfattande 3 000 individer, visar stegringen av inavelskoefficienten F i släktled efter släktled när man räknar samman alla de små bidragen från alla de avlägsna förfäderna. De blir i slutändan lika illa som de stora kliven i släktskap genom senare närsläktsgiften, eftersom de adderas: fler och fler identiska genversioner samlas. Stackars Karl II var så fysiskt annorlunda och så sjuk, att det spekuleras i om han hade den infernaliska oturen att i genlotteriet råka ut för inte en allvarlig genetisk sjukdom, utan två – var och en resultatet av dubbla kopior av en recessiv gen, som anrikats hos hans släkt genom deras äktenskapsvanor.

The Role of Inbreeding in the Extinction of a European Royal Dynasty

• Gonzalo Alvarez ,
• Francisco C. Ceballos,
• Celsa Quinteiro
  

Abstract

The kings of the Spanish Habsburg dynasty (1516–1700) frequently married close relatives in such a way that uncle-niece, first cousins and other consanguineous unions were prevalent in that dynasty. In the historical literature, it has been suggested that inbreeding was a major cause responsible for the extinction of the dynasty when the king Charles II, physically and mentally disabled, died in 1700 and no children were born from his two marriages, but this hypothesis has not been examined from a genetic perspective. In this article, this hypothesis is checked by computing the inbreeding coefficient (F) of the Spanish Habsburg kings from an extended pedigree up to 16 generations in depth and involving more than 3,000 individuals. The inbreeding coefficient of the Spanish Habsburg kings increased strongly along generations from 0.025 for king Philip I, the founder of the dynasty, to 0.254 for Charles II and several members of the dynasty had inbreeding coefficients higher than 0.20. In addition to inbreeding due to unions between close relatives, ancestral inbreeding from multiple remote ancestors makes a substantial contribution to the inbreeding coefficient of most kings. A statistically significant inbreeding depression for survival to 10 years is detected in the progenies of the Spanish Habsburg kings. The results indicate that inbreeding at the level of first cousin (F = 0.0625) exerted an adverse effect on survival of 17.8%±12.3. It is speculated that the simultaneous occurrence in Charles II (F = 0.254) of two different genetic disorders: combined pituitary hormone deficiency and distal renal tubular acidosis, determined by recessive alleles at two unlinked loci, could explain most of the complex clinical profile of this king, including his impotence/infertility which in last instance led to the extinction of the dynasty.

Om vi nu tänker på drivkraften bakom dessa två sorgliga berättelser – vilken var den? Selektion för stamtavlan i sig utan hänsyn till individerna.

Varken korna från Duchess-linjen eller barnen från huset Habsburg valdes för vad de var i sig själva. Korna valdes inte ut till avel för att de gav mycket mjölk, eller levde länge, eller fick många friska kalvar. (Det gjorde de inte.) De valdes på sin stamtavla. Den stamtavlan betydde social status, som i sin tur betydde pengar.

Habsburgarna valde inte heller äktenskapspartner på grund av gott huvud eller god hälsa eller stor skicklighet som fältherre eller några andra personliga egenskaper. De valde varandra utifrån sin stamtavla, sin släktskap, för den släktskapen betydde makt.

Ingendera är en inneboende egenskap hos stamtavlans individer.

Bodil Carlsson

*Efter Perry, Bred for Perfection, s 26.

MERA COI: VAD NI MÅSTE VETA OM SIFFRORNA

Inavelskoefficienten för en individ, eller en kull, är sannolikheten för att ärva två likadana kopior av en gen från en förfader eller förmoder, som finns på båda sidor i stamtavlan.

Inavelskoefficienten anger också den andel av djurets alla gener som är identiska med varandra – homozygota – genom arv. Identical by descent, IBD, brukar det stå i genetikernas rapporter, när sådana nedärvda gener nämns.

En parning som ger avkomma med en inavelskoefficient på 10% ger 1 chans av 10 att vilken gen somhelst skall vara homozygot, d v s finnas i två likadana upplagor, en från vardera föräldern. Det betyder att i genomsnitt 10% av alla gener i det djurets DNA kommer att vara identiska genom arv: homozygota – likadana.

Tabellen nedan kommer från en nätsida riktad till amerikanska boskapsuppfödare. Beräkningarna handlar om kor, men är likadana för människor och hundar. Ni hittar dem på många andra ställen, som handlar om grundläggande genetik.

Typical Inbreeding Coefficients

Typical inbreeding coefficients for various relationships are given in Table 1. The inbreeding coefficient will be higher if the ancestors in the pedigree are also inbred themselves
Table 1. Inbreeding coefficients for various inbred relationships

Relationship	Inbreeding Coefficient (%) *
Animal mated to its own parent (eg Sire / daughter)	25%
Half sib matings (parents have a common sire or dam)	12.5%
Full sib matings (parents have a common sire and dam)	25%
Animal has a single common great grand parent	3.1%

* minimum value, will be higher if ancestors are themselves inbred

Alltså:
Djur parat med egen förälder, som i far/dotterparning – 25% sannolikhet för att en gen, vilken som och varsomhelst, skall komma i dubbelupplaga i stället för i två olika versioner och i därmed genomsnitt 25% homozygoti rakt över generna. 
 
Halvsyskonparning (föräldrarna har samma far eller mor) – 12,5% sannolikhet.
Helsyskonparning (föräldrarna har gemensam far och mor) - 25% sannolikhet.

En enda gemensam släkting i tredje generationen, farfarsfar/farfarsmor eller mormorsfar/mormorsmor – 3,1 % sannolikhet för att en gen, varsomhelst, skall komma i dubbelupplaga.

Kusinparning – 6,25% sannolikhet för att någon gen kommer i dubbelupplaga och i genomsnitt 6,25% homozygota gener (mitt tillägg).
Observera, att det två gånger påminns om att detta är minimivärden. Om föräldrarna själva är inavlade, ökar sannolikheten!

Ett exempel: min mormor och min farfar var faktiskt kusiner. De var vanligt folk, varken kungligheter eller ghettoinvånare, så det som begränsade deras möjligheter att träffa äktenskapspartners var frånvaron av fortskaffningsmedel. Man höll sig hemmavid på den tiden. De kom från samma lilla socken i Bohuslän, träffade varandra på lokala tillställningar och gifte sig. Tittar ni bara tre generationer bakåt i min stamtavla, missar ni den gemensamma anfadern, som finns i generation 5. Jag tror att jag därmed är 3,1 delat med 2 = 1,55% inavlad. Den statistiska sannolikheten är, att 1,55% av mina gener är kopior av samma gen från en gemensam förfader. Min dotter har hälften av den chansen – hennes pappa kommer från en helt annan del av landet och är inte alls släkt med mig – och hennes barn har ytterligare hälften av hennes chans, eftersom deras pappa i sin tur kommer från ännu en annan del av Sverige och inte är släkt med hennes pappa eller med mig. Mitt barn har alltså statistiskt sett 0,76 % av sina gener identiska genom arv från min förfader och hennes barn har 0,38%. Ingen av oss ligger vaken på nätterna av oro för genetiska sjukdomar orsakade av släktskap. 
 

Ni ser vad som händer? I en utavlad population minskar det genetiska bidraget från varje individ längre bak i stamtavlan, därför att obesläktade gener fortsätter flyta in. Ju längre bakåt förfadern finns, desto mindre andel av den nu levande avkomlingens gener står förfadern för. Det är skälet till att vi sällan behöver beräkna inavelskoefficienter på människor. De flesta av oss är inte så nära släkt att det är meningsfullt. Med våra hundar är det tyvärr inte likadant.

Alldeles säkert bar min anfader i femte led bakåt på en och annan ohälsosam gen, en sådan som man inte vill ha i dubbel upplaga om man inte vill råka ut för någon tråkig ärftlig sjukdom, men min risk att springa på en dubblad kopia av en sådan gen från honom och därmed bli sjuk är bara drygt 1 på hundra. Min dotters risk är ännu mindre och mina barnbarns är riktigt liten. Jag har inte en susning om vilka obehagliga genvarianter min farfars farfar kan ha gått omkring med, eller vilka jag själv har, men det behöver jag inte veta. Risken för att de generna skall visa sig är inte större för min familj än för andra familjer – så länge vi fortsätter att vara rörliga över de sociala och geografiska gränser, som stängde in oss förr. Hade jag däremot av något skäl kommit på tanken att gifta mig med en av mina bohusländska kusiner, då hade bilden plötsligt sett annorlunda ut. Min dotter hade inte bara haft kusingifteskoefficienten på 6,25%. Hon hade i present fått min på 1,55 också och plötsligt varit uppe i 7,80% gener identiska genom arv. Adderar jag dessutom hennes påhittade fars, min kusins, inavelsgrad på 1,55% gener från samma förfader, är hon uppe i 9,35% från en och samma förfader och varningsklockorna börjar ringa högre.

Då hade hon legat över den nivå, som brukar anges som en begynnande risk för negativ inavelseffekt, ofta satt till strax under 6,25%, alltså kusingiftesnivån. Det är inte bara möjligt, utan troligt, att många hundraser med stängd stambok skulle visa sig ligga klart över det värdet, om man bara hade tid och datorkapacitet nog att beräkna deras verkliga COI – eller gentypade tillräckligt många.

Som avslutning – låt mig berätta en intressant historia. Den publicerades i kända tidskriften Nature 2015*. Forskare vid Edinburghs universitet hade sett rapporter om att en högre andel homozygoti hos människor skulle innebära ökad risk för förhöjda blodfetter, högt blodtryck och annat som slutar med hjärt-kärslsjukdom. Kunde det stämma? De bestämde sig för att ta reda på saken. Och, som de säger, är en hög grad av homozygoti ovanlig hos människor, så man behöver titta över väldigt många för att kunna hitta olika grader av homozygoti. Så de satsade i riktigt stor skala – jag minns inte att jag har sett en så lång lista över medarbetare från så många universitet och institutioner världen över som i den artikeln. Tillsammans skrapade de ihop resultat från 354 000 individer från 102 olika grupper och fyra olika kontineneter. De hittade inga kärlsjukdomsrisker, som hängde ihop med homozygoti. Men de hittade något annat.

En större andel homozygota gener ökar inte risken för hjärtsjukdom. Den minskar något annat - kroppslängd, IQ och lungkapacitet! Att ha motsvarande 6,25% homozygota gener, d v samma som hos barn i kusinäktenskap, minskar sett över stora grupper den genomsnittliga kroppslängden med i genomsnitt 1,2 cm och den allmänna intelligensnivån med motsvarande 10 månaders utbildning. Som de rappa engelska tidningsrubrikerna uttryckte saken: lite blandning ger längre och smartare barn. 

Bodil Carlsson 

*Letter | Published: 01 July 2015

Directional dominance on stature and cognition in diverse human populations

• Peter K. Joshi
• , Tonu Esko
• […]